Mafu a bakoang ke menoang e ntse e le bothata bo boholo ba bophelo bo botle ba sechaba lefatšeng ka bophara. Ho hanyetsa ho hoholo ha dikokonyana tse bakang mafu, tse kang Culex pipiens pallens, ho dibolaya-dikokwanyana tsa setso ho mpefatsa bothata bona le ho feta. Phuputsong ena, letoto la dikokonyana tse ntjha tsa thiophene-isoquinolinone di ile tsa etswa, tsa etswa, mme tsa lekolwa e le dibolaya-dikokwanyana tse ka bang teng. Har'a metswako e entsweng, di-derivatives 5f, 6, le 7 di bontshitse ts'ebetso e kgolo ya ho bolaya dikokwanyana kgahlanong le diboko tsa Culex pipiens pallens tse nang le boleng ba LC₅₀ ba 0.3, 0.1, le 1.85 μg/mL, ka ho latellana. Haholoholo, dikokonyana tsohle tse leshome le metso e mmedi tsa thiophene-isoquinolinone di bontshitse chefo e phahameng haholo ho feta sebolaya-dikokwanyana sa organophosphate chlorpyrifos (LC₅₀ = 293.8 μg/mL), e tiisang chefo e phahameng ya metswako ena. Hoa thahasellisa hore 1a e mahareng ea maiketsetso (thiophene semiester) e bontšitse matla a holimo ka ho fetisisa (LC₅₀ = 0.004 μg/mL), 'me leha e so ntlafatsoe ka botlalo, matla a eona a ntse a feta a li-derivative tsohle tsa ho qetela. Lithuto tsa baeloji tsa mechine li senotse matšoao a matla a chefo ea methapo, a bontšang ts'ebetso e mpe ea cholinergic. Ho etsa limolek'hule tsa ho emisa le ho etsisa matla a limolek'hule ho tiisitse tlhokomeliso ena, ho senola likamano tse matla tse itseng le acetylcholinesterase (AChE) le nicotinic acetylcholine receptor (nAChR), ho fana ka maikutlo a mokhoa o ka bang oa liketso tse peli. Lipalo tsa khopolo-taba ea ts'ebetso ea density (DFT) li tiisitse hape thepa e ntle ea elektroniki le reactivity ea metsoako e sebetsang. Mefuta-futa ea sebopeho le matla a phahameng a kamehla a letoto lena la metsoako li ka fokotsa kotsi ea ho hanyetsana le ho nolofatsa maano a taolo ea khanyetso ka ho potoloha kapa ho kopanya metsoako. Ka kakaretso, liphetho tsena li bontša hore metsoako e kopantsoeng ea thiophene-isoquinoline ke khetho e tšepisang bakeng sa nts'etsopele ea li-larvicides tsa moloko o latelang tse shebaneng le litsela tsa neurophysiological tsa li-vector tsa likokoanyana.
Menoang ke e 'ngoe ea li-vector tse atlehang ka ho fetisisa tsa mafu a tšoaetsanoang, e jala mefuta e mengata ea likokoana-hloko tse kotsi 'me e beha kotsing e kholo bophelong ba sechaba lefatšeng ka bophara. Mefuta e kang Culex pipiens, Aedes aegypti, le Anopheles gambiae e tsebahala haholo ka ho fetisa livaerase, libaktheria le likokoana-hloko, e leng se bakang litšoaetso tse limilione le mafu a mangata selemo le selemo. Mohlala, Culex pipiens ke vector e kholo ea li-arbovirus tse kang kokoana-hloko ea West Nile le kokoana-hloko ea St. Louis encephalitis, hammoho le mafu a likokoana-hloko a kang malaria ea linonyana. Lipatlisiso tsa morao tjena li boetse li bontšitse hore Culex pipiens e bapala karolo ea bohlokoa ho vector le phetisong ea libaktheria tse kotsi tse kang Bacillus cereus le Staphylococcus warwickii, tse silafatsang lijo le ho mpefatsa mathata a bophelo bo botle ba sechaba. Ho ikamahanya le maemo ho hoholo, ho pholoha, le ho hanyetsa mekhoa ea menoang ho li laola ho etsa hore ho be thata ho li laola le ho baka tšokelo e sa feleng.
Dibolaya-dikokwana-hloko tsa dikhemikhale ke sesebediswa sa bohlokwa taolong ya menoang, haholoholo nakong ya ho qhoma ha mafu a bakwang ke menoang. Dihlopha tse fapaneng tsa dibolaya-dikokwana-hloko, ho kenyeletswa le pyrethroids, organophosphates, le carbamates, di sebediswa haholo ho fokotsa bongata ba menoang le phetiso ya mafu. Leha ho le jwalo, tshebediso e atileng le ya nako e telele ya dikhemikhale tsena e bakile matshwenyeho a tebileng a tikoloho le bophelo bo botle ba setjhaba, ho kenyeletswa le tshitiso ya tikoloho, ditlamorao tse kotsi mefuteng e sa rerelwang, le ntshetsopele e potlakileng ya ho hanyetsa dibolaya-dikokwana-hloko mefuteng ya menoang.11,12,13,14Ho hanyetsa hona ho fokotsa katleho ea meriana e mengata ea setso e bolaeang likokoanyana haholo, ho totobatsa tlhoko e potlakileng ea litharollo tse ncha tsa lik'hemik'hale tse nang le mekhoa e mecha ea ts'ebetso ho loantša litšokelo tsena tse ntseng li fetoha ka katleho.11,12,13,14Ho rarolla liphephetso tsena tse tebileng, bafuputsi ba retelehela maanong a mang a kang taolo ea bio, boenjiniere ba liphatsa tsa lefutso, le tsamaiso e kopaneng ea vector (IVM). Mekhoa ena e bontša tšepiso ea taolo ea menoang e tsitsitseng le ea nako e telele. Leha ho le joalo, nakong ea mafu a seoa le maemo a tšohanyetso, mekhoa ea lik'hemik'hale e ntse e le ea bohlokoa bakeng sa karabelo e potlakileng.
Li-alkaloid tsa Isoquinoline ke metsoako ea bohlokoa e nang le naetrojene e hasaneng haholo 'musong oa limela, ho kenyeletsoa malapa a kang Amaryllidaceae, Rubiaceae, Magnoliaceae, Papaveraceae, Berberidaceae, le Menispermaceae.30 Lithuto tse fetileng li tiisitse hore li-alkaloid tsa isoquinoline li na le mesebetsi e fapaneng ea baeloji le likarolo tsa sebopeho, ho kenyeletsoa le ho bolaea likokoanyana, ho loantša lefu la tsoekere, ho loantša hlahala, ho loantša fungal, ho loantša ho ruruha, ho loantša libaktheria, ho loantša likokoana-hloko, ho loantša antioxidant, ho loantša vaerase le ho sireletsa methapo ea kutlo.
Phuputsong ena, boleng ba χ² bakeng sa metsoako eohle bo ne bo le ka tlase ho moeli o bohlokoa, 'me boleng ba p bo ne bo le kaholimo ho 0.05. Liphetho tsena li tiisa ho tšepahala ha likhakanyo tsa LC₅₀ 'me li bontša hore ho khutlela morao ha monyetla ho ka hlalosa ka katleho kamano e bonoang ea tekanyo le karabelo. Ka hona, boleng ba LC₅₀ le li-index tsa chefo (TIs) tse baloang ho latela motsoako o sebetsang ka ho fetisisa (1a) li tšepahala haholo 'me li loketse ho bapisa litlamorao tsa chefo.
Ho lekola likamano tsa metsoako e 12 e sa tsoa etsoa ea thiophene-isoquinoline le precursor ea tsona ea 1a ka lipheo tse peli tsa bohlokoa tsa neuronal tsa monoang—acetylcholinesterase (AChE) le nicotinic acetylcholine receptor (nAChR)—re entse mohlala oa ho etsa limolek'hule. Lipheo tsena li khethiloe ho latela matšoao a chefo ea methapo a bonoang litekong tsa lefu la larval, tse bontšang ho se sebetse hantle ha lets'oao la neuronal. Ho feta moo, ho tšoana ha sebopeho sa metsoako ena le organophosphates le neonicotinoids ho tšehetsa khetho e khethiloeng ea lipheo tsena, kaha organophosphates le neonicotinoids li sebelisa litlamorao tsa tsona tse chefo ka ho thibela AChE le ho kenya tšebetsong nAChR, ka ho latellana.
Ho feta moo, metsoako e 'maloa (ho kenyeletsoa 1a, 2, 5a, 5b, 5e, 5f, le 7) e sebelisana le SER280. Masalla a SER280 a ameha ho bopeng sebopeho sa kristale 'me a bolokiloe sebopehong se fetotsoeng sa BT7. Mefuta ena e fapaneng ea mekhoa ea tšebelisano e totobatsa ho ikamahanya ha metsoako ena sebakeng se sebetsang, ka SER280 le GLU359 li ka 'na tsa sebetsa e le libaka tsa ankora tse ikamahanyang tlas'a maemo a ho koalloa. Likamano tse atisang ho bonoa lipakeng tsa lintho tse entsoeng ka maiketsetso le masalla a bohlokoa a kang GLU359 le SER280, e leng likarolo tsa SER-HIS-GLU catalytic triad e tsejoang ho acetylcholinesterase ea motho (AChE), li tšehetsa khopolo-taba ea hore metsoako ena e ka ba le litlamorao tse matla tsa thibelo ho AChE ka ho tlama libakeng tsa bohlokoa tsa catalytic.29,61,64
Haholo-holo, motsoako oa 6 le selelekela sa oona sa 1a li bontšitse ts'ebetso e matla ka ho fetisisa khahlanong le liboko tlhahlobong ea bioassay, li bontša boleng bo tlase ka ho fetisisa ba LC₅₀ har'a metsoako letotong. Boemong ba limolek'hule, motsoako oa 6 o bontša tšebelisano ea bohlokoa le chlorpyrifos sebakeng sa GLU359, ha motsoako oa 1a o kopana le BT7 e fetotsoeng hape ka tlamo ea haedrojene ho SER280. Ka bobeli GLU359 le SER280 li teng sebopehong sa mantlha sa ho tlama sa kristale sa BT7 'me ke likarolo tsa triplet e bolokiloeng ea catalytic ea acetylcholinesterase (SER–HIS–GLU), e totobatsang bohlokoa ba ts'ebetso ea likamano tsena ho bolokeng ts'ebetso ea thibelo ea metsoako (Setšoantšo sa 10).
Ho tšoana ho bonoang libakeng tse tlamang pakeng tsa lintho tse tsoang ho BT7 (ho kenyeletsoa le BT7 ea tlhaho le e tsosolositsoeng) le chlorpyrifos, haholo-holo masala a bohlokoa bakeng sa ts'ebetso ea catalytic, ho fana ka maikutlo a matla a mokhoa o tloaelehileng oa thibelo pakeng tsa metsoako ena. Ka kakaretso, liphetho tsena li tiisa bokhoni ba bohlokoa ba lintho tse tsoang ho thiophene-isoquinolinone e le li-inhibitor tse matla haholo tsa acetylcholinesterase ka lebaka la likamano tsa tsona tse bolokiloeng le tse amanang le baeloji.
Kamano e matla pakeng tsa diphetho tsa ho koalla dimolek'hule le diphetho tsa tlhahlobo ya di-larval bioassay e tiisa hape hore acetylcholinesterase (AChE) le nicotinic acetylcholine receptor (nAChR) ke dipheo tsa mantlha tsa chefo ya methapo ya kutlo tsa di-derivatives tsa thiophene-isoquinoline tse entsweng. Le hoja diphetho tsa ho koalla di fana ka tlhahisoleseding ya bohlokwa mabapi le ho kopana ha receptor-ligand, ho lokela ho hlokomelwa hore matla a ho tlama a le mong ha a lekana ho hlalosa ka botlalo katleho ya ho bolaya dikokonyana ka hara mmele. Diphapang boleng ba LC₅₀ pakeng tsa metswako e nang le dibopeho tse tshwanang tsa ho koalla di ka bakwa ke mabaka a kang botsitso ba metabolism, ho monya, ho fumaneha ha dikokonyana le kabo ya tsona dikokonyaneng.⁶⁰,⁶⁴Leha ho le jwalo, moralo o utlwahalang wa sebopeho, ho ba le kamano e phahameng ya di-receptor tse etsiswang ke ketsiso ya khomphutha, le mosebetsi o matla wa baeloji di tshehetsa ka matla pono ya hore AChE le nAChR ke di-buseletsa tse ka sehloohong tsa chefo ya methapo e bontshitsweng.
Qetellong, metsoako e kopantsoeng ea thiophene-isoquinoline e entsoeng ka tlhaho e na le likarolo tsa bohlokoa tsa sebopeho le tsa ts'ebetso tse lumellanang haholo le likokoanyana tse bolaeang likokoana-hloko tse tsejoang ka methapo. Bokhoni ba tsona ba ho ikopanya ka katleho le acetylcholinesterase (AChE) le li-receptor tsa nicotinic acetylcholine (nAChRs) ka mekhoa e tlatsanang ea tšebelisano-'moho bo totobatsa bokhoni ba tsona e le likokoanyana tse bolaeang likokoanyana tse nang le sepheo se habeli. Mokhoa ona o habeli ha o ntlafatse feela katleho ea ho bolaea likokoanyana empa hape o fana ka leano le tšepisang la ho hlola mekhoa e seng e ntse e le teng ea ho hanyetsa, e leng se etsang hore metsoako ena e be bakhethoa ba tšepisang bakeng sa nts'etsopele ea li-agent tsa taolo ea menoang tsa moloko o latelang.
Diketsiso tsa dimolekhule tsa matla a dimolekhule (MD) di sebedisetswa ho netefatsa le ho atolosa diphetho tsa ho kenya dimolekhule, ho fana ka tlhahlobo ya sebele le e itshetlehileng ka nako ya dikamano tsa ligand-target tlasa maemo a nnete a fisioloji. Le hoja ho kenya dimolekhule tsa matla a dimolekhule ho ka fana ka tlhahisoleseding ya bohlokwa ya pele mabapi le maemo a ka bang teng a ho kopanya le ho amana, ke mohlala o sa fetoheng mme o ke ke wa ikarabella bakeng sa ho tenyetseha ha receptor, matla a solvent, kapa diphetoho tsa nako dikamanong tsa dimolekhule. Ka hona, diketsiso tsa MD ke mokgwa wa bohlokwa o tlatsanang bakeng sa ho lekola botsitso bo rarahaneng, matla a ho sebelisana, le diphetoho tsa sebopeho sa di-ligand le diprotheine ha nako e ntse e ya.60,62,71
Ho latela thepa ea tsona e phahameng ea ho tlama ho acetylcholinesterase (AChE) ha e bapisoa le nicotinic acetylcholine receptor (nAChR), re khethile molek'hule ea motsoali 1a (e nang le boleng bo tlase ba LC₅₀) le motsoako oa thiophene-isoquinoline o sebetsang ka ho fetisisa 6 bakeng sa li-simulation tsa limolek'hule (MD). Sepheo e ne e le ho hlahloba hore na sebopeho sa tsona sa ho tlama sebakeng se sebetsang sa AChE se lula se tsitsitse ho feta 100 ns ea simulation le ho bapisa boitšoaro ba tsona ba ho tlama le ba chlorpyrifos le rebound cocrystallized AChE inhibitor BT7.
Diketsiso tsa dimolekhule tsa dimolekhule di ne di kenyeletsa ho kheloha ha sekwere sa motso (RMSD) ho lekola botsitso bo rarahaneng ka kakaretso; ho kheloha ha sekwere sa motso (RMSF) ho ithuta ho tenyetseha ha masala; le tlhahlobo ya tshebedisano ya ligand-acceptor ho fumana botsitso ba dibonto tsa haeterojene, dikgokelo tsa hydrophobic, le ditshebedisano tsa ionic (Tlhahiso e Tlatsetsang). Le hoja boleng ba RMSD le RMSF bakeng sa di-ligand tsohle bo ile ba dula bo le ka hara mefuta e tsitsitseng, bo bontshang hore ha ho na diphetoho tse kgolo tsa sebopeho motswakong wa AChE-ligand (Setshwantsho sa 12), diparamitha tsena feela ha di a lekana ho hlalosa ka botlalo diphapang tsa boima ba ho tlama pakeng tsa dikompone.
Nako ea poso: Tshitwe-15-2025